de la vindecarea cancerului, până la combaterea alergiilor

Două dintre vaccinurile folosite astăzi împotriva noului coronavirus – Pfizer-BioNTech și Moderna – se bazează pe tehnologia mesager ARN. Ele se numără printre primele aprobate pentru a fi folosite la imunizare împotriva COVID-19, un lucru aparent uimitor, dacă ne gândim că tehnica mRNA reprezintă o abordare nouă în acest domeniu. Totuși, dacă ne uităm cu atenție, vom vedea că această tehnologie nu este tocmai nouă și că ea a fost deja folosită, înaintea pandemiei și cu rezultate promițătoare, la combaterea mai multor boli, printre care și cancerul.

Când BioNTech a anunțat în toamna anului trecut rezultate promițătoare în privința dezvoltării unui vaccin împotriva coronavirusului, ochii întregii planete s-au îndreptat spre compania care în niciun caz nu se număra printre giganții mondiali arhicunoscuți din industria pharma. Iar știrea că fondatorii companiei sunt copii de imigranți turci în Germania, care, pe deasupra, mai sunt și soț și soție – Ugur Sahin și Oezlem Tuereci – a crescut și mai mult interesul pentru acest subiect.

Cum a fost posibil ca, în mai puțin de un an, să fie aproape gata un vaccin împotriva celei mai cumplite pandemii din ultimul secol? Poate nu toți au reținut răspunsul oferit chiar de Ugur Sahin, care a declarat presei că el, împreună cu soția lui, lucrau de mult să dezvolte medicamente bazate pe tehnologia mesager ARN (mRNA), care să ajute sistemul imunitar să învingă cancerul.

Ugur Sahin a povestit cum a citit în ianuarie 2020 un articol științific despre noul coronavirus din orașul chinez Wuhan și a rămas uimit cât de mică e distanța de la madicamentele lui împotriva cancerului, bazate pe mRNA, și vaccinurile antivirale bazate tot pe mRNA. BioNTech a constituit repede o echipă de 500 de oameni pentru a lucra la dezvoltarea unui vaccin împotriva coronavirusului și a încheiat un parteneriat cu gigantul Pfizer.

Dar, să nu uităm, înainte de izbucnirea pandemiei, cercetătorii din domeniul medical se luptau cu bolile cunoscute, iar una dintre cele mai cumplite era – și rămâne – cancerul. Tehnologia mRNA, care se dovedise deja extrem de versatilă, dădea o rază de speranță pacienților care se confruntau cu această boală.

Rezultate promițătoare în tratarea cancerului

Brad Kremer aștepta de luni întregi să primească un vaccin experimental împotriva cancerului, denumit BNT122, timp în care melanomul de pe pielea lui se întinsese la ficat și la șira spinării. Durerile de spate deveneau din ce în ce mai mari, începuse să piardă în greutate, iar leziuni canceroase continuau să-i apară pe coapsa stângă. „Eram foarte speriat”, a povestit Brad, un reprezentant de vânzări din Acton, Massachusetts, pentru revista Nature, care a publicat un lung articol în octombrie 2019.

Dar după câteva săptămâni de la prima prima injecție, Kremer s-a putut convinge că vaccinul funcționează. Melanoamele de mărimea unei monede care îi apăruseră pe piele erau acum niște pete decolorate, de doar câțiva milimetri în diametru.

„Vedeam cum celulele canceroase se micșorează sub ochii mei”, a spus el.

După încă câteva doze de vaccin, și-a recăpătat pofta de mâncare, durerile de spate s-au calmat, iar pe analize se vedea cum cancerul său se retrage. Reacția puternică a lui Kremer dovedea potențialul medical al vaccinurilor construite pe tehnologia mesager ARN (mRNA). Prin această metodă, șiruri de nucleotide sintetizate în laborator antrenează sistemul imunitar să recunoască și să distrugă agenții care declanșează boala – celule canceroase sau virusuri.

„Principiul este corect”

Și alte tehnici de a fabrica vaccinuri pot atinge același obiectiv terapeutic. Însă puterea, versatilitatea, viteza de producție și prețul scăzut fac din tehnologia mRNA o platformă atractivă pentru dezvoltarea rapidă și producția pe scară largă a unor noi vaccinuri.

Testele clinice inițiale au demonstrat eficiența tehnologiei. Cercetărorii de la BioNTech din Germania, care au produs vaccinul împotriva cancerului pe care l-a primit și Brad Kremer, au arătat, în 2017, că toți cei 13 pacienți cu melanom în stare avansată, care au primit imunoterapie personalizată pe profilul genetic al cancerului fiecăruia dintre ei, au căpătat imunitate ridicată împotriva mutațiilor pe care le-au suferit tumorile lor. Ca urmare, riscul pacienților de a dezvolta noi leziuni metastatice a fost redus semnificativ.

Pentru boli virale, vaccinurile-candidat împotriva rabiei și a gripei pandemice s-au dovedit sigure și au produs anticorpi protectori la voluntarii sănătoși. În ambele cazuri, însă, efectele au scăzut în mai puțin de un an, sugerând că este nevoie de îmbunătățiri care să asigure o imunitate mai puternică și de durată mai mare.

„Avem un potențial imens aici. Dezvoltarea acestor vaccinuri nu este gata, dar platforma a dovedit că principiul este corect”, declara John Mascola, șeful Centrului de Cercetare pentru Vaccinuri de la Institutul Național de Sănătate din Bethesda, Maryland.

Vaccin personalizat

Și compania Moderna Therapeutics a intrat în cursa de a dezvolta vaccinuri pe bază de mRNA. În 2018, directorii companiei au inaugurat sediul unei fabrici de 130 de milioane de dolari, cât un teren de fotbal, înaltă de două etaje, în Norwood, Massachusetts.

Aici, tehnicienii au sintetizat mesager ARN pentru toate studiile clinice inițiale ale Moderna, inclusiv pentru un vaccin personalizat pentru cancer, mRNA-4157, care, la fel ca BNT122 de la BioNTech, a arătat că este activ împotriva tumorilor la pacienții cu cancer.

Alături de alte companii care au testat aceeași strategie, Moderna a început procesul de a produce tratament personalizat, prin prelevarea a două profiluri genetice de la fiecare individ: un profil provenit de la biopsia unei tumori și unul de la celule sănătoase de sânge. Algoritmii compară secvențele de ADN din cele două probe și produc o listă cu 34 de ținte – fiecare codificând o proteină diferită emisă de cancer – care se anticipează că vor antrena sistemul imunitar să lupte cu boala.

Tehnicienii iau apoi aceste secvențe digitale din modelul computerizat și le transformă în produse fizice. Mai întâi, codifică mutațiile specifice cancerului într-o moleculă ADN în formă de inel, denumită plasmidă. Apoi transformă ADN-ul în șiruri de mesager ARN (mRNA), înainte ca nucleotidele vindecătoare să fie „învelite” în nanoparticule de lipide, care le fac mai stabile în interiorul corpului.

În timpul acestui proces de fabricație, care durează o lună, vaccinul personalizat pentru fiecare pacient primește o culoare – roșu, albastru, galben sau verde – iar tehnicienii poartă plase care le acoperă părul în culorile respective, lucrează în sectoare ale laboratorului delimitate de culorile respective și folosesc numai echipament de culorile repective, ca măsură de precauție împotriva amestecării vaccinurilor.

„Trebuie să ne asigurăm că se folosește un singur lot de produse pentru fiecare pacient”, a explicat Jennifer White, șefa compartimentului de asigurare a calității.

Vaccin cu adresare generală

La congresul anual al Societății Americane de Oncologie din iunie 2019, Moderna a prezentat primele date clinice care au arătat că vaccinul mRNA-4157 poate genera răspuns imun la persoane cu cancer. Iar când a fost administrat împreună cu un inhibitor al punctelor de control – un medicament care intensifică activitatea imunitară a organismului care se luptă cu cancerul – terapia a micșorat tumorile la 6 pacienți din 20 cu boala în fază de metastază.

Moderna, împreună cu un alt producător, Merck, au inițiat un studiu medical, în cadrul căruia au urmărit un grup de 150 de persoane, în iulie 2019.

Pe măsură ce variantele de vaccin cu mesager ARN personalizat pe fiecare pacient în parte parcurgeau fazele de testare, Moderna, BioNTech și CureVac (o altă companie, cu sediul în Germania) dezvoltau în paralel și variante de vaccinuri generale (care să nu fie „customizate” pe fiecare pacient). Aceste vaccinuri nu sunt la fel de eficiente ca cele customizate pe fiecare pacient în parte, dar au potențialul de a fi potrivite pentru oricine. Nu mai există procesul de personalizare; nu se mai așteaptă (uneori o lună sau mai mult); nu se mai adaugă costuri de cercetare și fabricare. Sunt gata să fie folosite pentru oricine are nevoie de ele.

Vaccinuri împotriva virusurilor

Oncologia este un domeniu important pentru producătorii de vaccinuri mRNA, dar ei dezvoltă și produse care să combată bolile infecțioase. Ei profită de ușurința cu care poate fi folosită această platformă pentru a crea rapid și alt tip de produse. Și folosesc această tehnologie pentru a combate o serie de virusuri care nu răspund la strategiile convenționale de vaccinare.

Una dintre aceste ținte este citomegalovirusul (CMV), cea mai comună infecție care cauzează defecte neurologice la nou-născuți în lumea dezvoltată. Este nevoie disperată de un vaccin care să împiedice trecerea virusului de la femeia însărcinată la făt. Producătorii de vaccin s-au chinuit să recreeze proteina pentamerică – un mănunchi de cinci proteine care intermediază intrarea și ieșirea din celulele umane – într-un mod care să genereze un răspuns imun puternic când este introdusă în corp.

„Nu poți să faci cinci lucruri diferite în cadă, le clătești și apoi le asamblezi împreună în laborator. Ele trebuie să stea împreună în interiorul celulei, iar tehnologia mRNA le permite cercetătorilor să facă asta”, a spus Tal Zaks, directorul medical al companiei Moderna.

Cercetătorii de la Moderna au demonstrat acest lucru în 2018, când au creat un vaccin pe bază de mesager ARN, care a determinat celulele impregnate cu mRNA să emită la suprafață proteina pentamerică completă, provocând răspunsul anticorpilor, la șoareci și maimuțe imunizate. Iar în 2019, participanții la un studiu de fază I pe oameni au prezentat și ei creșteri ale nivelului de anticorpi.

Alte vaccinuri aflate în fază de dezvoltare la Moderna, cu rezultate promițătoare în studiile clinice inițiale, includ un ser împotriva virusului sincițial respirator, o cauză comună a inflamării căilor respitatorii la copii. Iar în cazul serului mRNA-1653, un vaccin împotriva a două virusuri respiratorii responsabile pentru infecții grave la plămâni, succesul testelor inițiale arată că „acum poți să faci și combinații”, a mai spus Tal Zaks.

Înaintea unei pandemii

Moderna lucra, de asemenea, la vaccinuri care să stopeze boli precum gripa aviară sau virusul Zika – pentru care viteza de fabricație oferită de tehnologia mRNA ar putea fi un avantaj în cazul unei pandemii.

Unul dintre cele mai mari avantaje ale strategiei pe bază de mesager ARN este cât de repede poți ajunge de la o secvență de nucleotide la un vaccin”, a spus Justin Richner, cercetător în vaccinuri la Colegiul de Medicină al Universității Illinois din Chicago.

Recordul de viteză a fost stabilit în 2013, în timpul unei epidemii de gripă în China: cercetătorilor de la Novartis le-a luat doar opt zile ca să dezvolte un vaccin-candidat. Oficialii de la Centrul pentru Controlul și Prevenirea Bolilor din Beijing au postat genomul virusului pe o platformă de data-sharing într-o duminică, la sfârșitul lui martie. Până duminica următoare, Andy Geall și echipa lui de la departamentul de vaccinuri al companiei Novartis din orașul Cambridge, Massachusetts, făceau deja experimente pe celule din rinichii unor cobai cu un vaccin dezvoltat pe bază de mRNA.

„Se întâmpla totul în timp real”, își amintea Geall, completând că, pentru un vaccin convențional, acest proces ar fi durat șase luni sau mai mult.

„Platforma este foarte flexibilă, a declarat Norbert Pardi, care studiază boli infecțioase la Facultatea de Medicină a Universității din Pennsylvania. El a lucrat la vaccinuri pentru malarie, HIV, hepatita C, și alte boli virale. „Poți folosi vaccinuri pe bază de mRNA cam pentru orice”, a mai spus Pardi.

Eșec și de la capăt

Dezvoltarea vaccinurilor pe bază de mRNA nu merge însă mereu atât de lin. Candidatul inițial al Moderna pentru virusul Zika, de exemplu, a fost bine tolerat de oameni, însă a provocat un răspuns imun slab. Beneficiind de fonduri de la guvernul american, cercetătorii s-au întors în laborator și au venit cu o altă variantă, care, potrivit lui Zaks, era „de cel puțin 20 de ori mai puternică” decât cea precedentă, la testele pe șoareci și maimuțe.

Primul test clinic pe vaccinul CureVac a fost, de asemenea, dezamăgitor. Era un vaccin împotriva rabiei, care provoca răspuns imun la unii participanți la teste, dar numai când era administrat cu ajutorul unor dispozitive fără ac și, chiar și atunci, doar două treimi dintre cei vaccinați atingeau nivelul recomandat de imunitate.

CureVac și-a modificat plartforma și a reluat testele pe oameni cu un alt vaccin, care este „învelit” în nanoparticule de lipide. După cum au raportat cercetătorii companiei în 2017, această schimbare îmbunătățește absorbția celulară a secvențelor mRNA, prin urmare același nivel de răspuns al anticorpilor și al celulor T este obținut la șoareci și maimuțe folosind doar o mică fracție din doza normală de vaccin.

Accelerator mRNA

Ce se pune în secvența mRNA contează, de asemenea, foarte mult. Unele companii și ONG-uri insistă pentru vaccinuri cu mRNA care se auto-înmulțește. Aceste vaccinuri conțin tot ceea ce conține un vaccin convențional pe bază de mRNA, plus o serie de gene care codifică mecanismul de replicare a ARN-ului. Această combinație de gene face ca un singur lanț mRNA să genereze mii de copii ale acelui mRNA, a explicat Jeffrey Ulmer, cercetător în domeniul vaccinurilor la compania GlaxoSmithKline. Acest efect de auto-replicare „îți dă posibilitatea să obții un răspuns imun mult mai puternic cu aceeași doză de ARN”, a mai arătat cercetătorul.

De exemplu, cercetătorii de la BioNTech, împreună cu cei de la Imperial College London au arătat că șoarecii pot căpăta imunitate completă la gripă folosind doar 1,25 micrograme de mRNA care se auto-înmulțește, față de 80 de micrograme dintr-un vaccin convențional mRNA necesar pentru a obține același efect.

Vaccin pentru alergii

Cele mai multe vaccinuri mRNA dezvoltate până acum se adresează cancerului sau bolilor infecțioase. Dar BioNTech deține și patentul pentru o platformă de vaccinare mRNA concepută să protejeze împotriva alergenilor – polen sau acarieni.

„Cred că este un mod foarte elegant de a preveni alergiile”, a declarat Richard Weiss, imunolog la Universitatea din Salzburg, care a participat la dezvoltarea platformei. Echipa lui a arătat că imunizarea pe bază de mesager ARN poate proteja complet șoarecii alergiei la polen.

Fiecare companie trebui să-și seteze prioritățile – BioNTech a rămas focusată pe domeniul oncologiei. În toamna lui 2019, cercetătorii companiei au anunțat la un congres la Paris că cel mai avansat candidat pentru vaccin generalist a ajutat la micșorarea sau stabilizarea melanoamelor la 19 din cei 42 de participanți la un studiu inițial. În cazul pacienților care au răspuns bine la varianta personalizată a vaccinului, la 41 de luni după tratament boala nu recidivase la niciunul dintre ei. Iar aceste rezultate au fost obținute fără adăugarea unui inhibitor al punctelor de control.

„Cazuri ca ale lui ne fac să fim optimiști”

BioNTech a mizat pe ideea că acea combinație pe care o primea Brad Kremer pentru melanoamele lui va atrage rezultate și mai bune, după revizuirea formulei. El trebuia să primească prima doză de vaccin personalizat în februarie 2019, dar dozele de vaccin au fost reținute în vamă și s-au deteriorat, trebuind să fie aruncate.

Kremer a povestit că soția lui a fost foarte supărată, însă el și-a păstrat optimismul în așteptarea următorului transport, care avea să vină peste trei săptămâni.

BioNTech și-a îmbunătățit sistemul de livrare, pentru a se asigura că vaccinurile personalizate ajung la destinatari cât mai repede posibil – lucru foarte important în orice tratament al cancerului. Din fericire pentru Kremer, întârzierea nu i-a afectat starea de sănătate.
„A avut un răspuns foarte bun”, a spus imunologul Ryan Sullivan, care îl trata pe Brad Kremer la spitalul din Boston. „Cazuri ca ale lui ne fac să fim optimiști în legătură cu această strategie”, a mai arătat imunologul.

Editor : Bogdan Pacurar